抗生物質とおなら：薬が腸内環境を乱すとき
抗生物質は医学の最大の成果のひとつですが、よく知られた消化器系の副作用があります。腸内マイクロバイオームの繊細な生態系を変えることで、おならや腹部膨満が著しく増加するのです。
抗生物質が腸内マイクロバイオームを乱すしくみ
人間の腸には約38兆個の微生物が生息しています。細菌、古細菌、真菌、ウイルスなどがそれぞれ役割を担い、「腸内マイクロバイオーム」を形成しています。これらの微生物は単なる傍観者ではありません。未消化の炭水化物や食物繊維を発酵させ、必須ビタミンを産生し、免疫応答を調節し、競合排除によって有害な病原体を制御するという積極的な働きをしています。 抗生物質を服用すると、薬は感染を引き起こしている有害な細菌と腸の健康を維持している有益な細菌を区別することができません。アモキシシリン、クリンダマイシン、フルオロキノロン系などの広域スペクトル抗生物質は、初回投与から24〜48時間以内に、腸内マイクロバイオームの種多様性を最大30%失わせる可能性があります。16S rRNA遺伝子シーケンシングを用いた研究では、Lactobacillus、Bifidobacterium、Faecalibacterium prausnitziiの個体数が大幅に減少することが記録されています。これらはすべて、正常な腸内発酵とガス産生の制御に不可欠な菌株です。 この突然の生態系の乱れにより、日和見微生物、特にClostridium属菌、Klebsiella、さまざまなプロテオバクテリアなどのガス産生細菌が増殖しやすくなります。これらの細菌は変化した環境で急速に増殖し、有益な細菌が効率よく処理していたはずの基質を発酵させるため、ガスの産生量が著しく増加します。
抗生物質関連のおならの科学
通常の状況では、腸内マイクロバイオームは発酵によって食物繊維や未吸収の炭水化物を処理し、酪酸、プロピオン酸、酢酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）に加え、適度な量の二酸化炭素、水素、メタンを産生します。このプロセスは高度に調整されており、一部の細菌が産生した水素は別の細菌によって消費されます。水素を消費するメタン産生古細菌（主にMethanobrevibacter smithii）がそれをメタンに変換し、硫酸塩還元細菌が硫化水素を産生するために利用します。この相互給餌ネットワークが余剰ガスを抑制しているのです。 抗生物質はこの慎重に均衡が保たれたネットワークを破壊します。メタン産生古細菌や水素消費細菌が減少すると、水素ガスはリサイクルされるのではなく蓄積されます。同時に、Clostridiumおよび関連菌種の過増殖により、炭水化物発酵を通じて過剰な二酸化炭素が産生されます。その結果、結腸内の総ガス量が劇的に増加します。研究では、広域スペクトル抗生物質治療の最初の1週間以内に結腸ガス産生量が2〜3倍に増加することが測定されています。 さらに、抗生物質は腸の運動機能を変化させ、ガスの結腸通過を遅らせ、微生物の発酵時間を長くします。このガス産生の増加と排出の遅延の組み合わせが、抗生物質の典型的な副作用、すなわち腹痛を伴う膨満感、腹部けいれん、頻繁で急を要するおならを引き起こします。
最もガスを引き起こす抗生物質は？
すべての抗生物質が同じようにマイクロバイオームに影響するわけではなく、おならの程度は使用する薬剤、用量、治療期間によって大きく異なります。グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方を標的とする広域スペクトル抗生物質が最も大きな乱れを引き起こします。アモキシシリン・クラブラン酸（オーグメンチン）は呼吸器感染症や耳の感染症によく処方されますが、重度の膨満感や軟便を含む消化器系副作用で特に有名です。クリンダマイシンは皮膚および歯科感染症に使用されますが、腸内マイクロバイオームへの影響が非常に深刻で、重篤な重複感染であるClostridioides difficile（C. diff）の過増殖の主要な引き金のひとつとなっています。 シプロフロキサシンやレボフロキサシンなどのフルオロキノロン系抗生物質は、泌尿器系や呼吸器感染症に処方されることが多く、治療終了後も数ヶ月間続く可能性のあるマイクロバイオームの多様性の大幅な低下を引き起こします。テトラサイクリン、アジスロマイシンなどのマクロライド系、メトロニダゾールも同様にマイクロバイオームを著しく乱しますが、どの細菌コミュニティを選択的に減少させるかによって、ガス産生副作用のプロフィールが異なります。 ペニシリンVによる溶連菌性咽頭炎治療のような狭域スペクトル抗生物質は、対象とする細菌の種類が少ないため、有益な腸内細菌叢をより多く維持でき、通常は乱れが少なくなります。治療期間も重要で、3日間のコースは10〜14日間のコースよりもマイクロバイオームへの乱れがはるかに少なくなります。
抗生物質治療中および治療後のガス対策
抗生物質関連のおならを最小限に抑え、腸内マイクロバイオームの回復を支援するためのエビデンスに基づいた戦略がいくつかあります。最もよく研究されている介入は、プロバイオティクスの同時使用です。63件の無作為化比較試験を対象とした2012年のJAMAのメタ分析では、プロバイオティクスの補充によって抗生物質関連下痢のリスクが約42%低減することが示されました。最もエビデンスが確立された菌株には、Lactobacillus rhamnosus GGと酵母Saccharomyces boulardiiが含まれており、いずれも日和見細菌と競合し、抗生物質治療中に腸の生態系を安定させる効果があるとされています。 食事の選択も重要な役割を果たします。抗生物質治療中に高FODMAP食品（発酵性のオリゴ糖、二糖類、単糖類、ポリオール）の摂取を減らすことで、ガス産生細菌が利用できる基質を制限できます。これはリンゴ、ニンニク、タマネギ、乳製品、豆類などの摂取を一時的に減らすことを意味します。逆に、ヨーグルト、ケフィア、ザワークラウト、キムチなどの発酵食品を摂取することで、有益な細菌を腸に取り入れ、マイクロバイオームの回復を支援できます。 抗生物質治療を終えた後も、腸内マイクロバイオームが治療前の多様性を完全に取り戻すまでには数週間から数ヶ月かかる場合があります。DethlefsenとRelman（2011年）の研究では、短期間の抗生物質治療後でも、一部の人では6ヶ月経っても腸内マイクロバイオームが完全に元の状態に戻っていなかったことが確認されています。忍耐、食物繊維が豊富な食事、プロバイオティクスの継続的な補充が、バランスを回復するための最も効果的な手段です。
ご存じでしたか？
- 広域スペクトル抗生物質の1コースだけで、48時間以内に腸内マイクロバイオームの種多様性を最大30%低下させる可能性があります。
- 有害な病原体と一緒に水素消費細菌も死滅するため、抗生物質によって結腸内のガス産生が2〜3倍に増加することがあります。
- クリンダマイシンは腸内マイクロバイオームへの影響が非常に強く、危険なClostridioides difficile重複感染の主要な原因のひとつです。
- 腸内マイクロバイオームは短期間の治療後でも、抗生物質服用前の多様性を完全に回復するのに6ヶ月以上かかることがあります。
豆知識
古代ローマ人は発酵魚醤（ガルム）を消化薬として使用していました。現代のプロバイオティクスと同様に機能する有益な細菌を知らずに摂取していたのです。腸内微生物がガス産生に影響を与えることを誰も理解するずっと前のことです。
出典
- Hempel S. et al., Probiotics for the Prevention and Treatment of Antibiotic-Associated Diarrhea, JAMA, 2012
- Dethlefsen L., Relman D.A., Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation, PNAS, 2011
- Jernberg C. et al., Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota, ISME Journal, 2007